Zu Gunsten der Verständlichkeit stark vereinfacht
Durch Biomarker könnte die Diagnose einer Schilddrüsenunterfunktion bei Hunden vereinfacht werden. Die Stoffwechselmetaboliten würden bei niedrigen Hormonwerten frühzeitig Veränderungen anzeigen. Einige Biomarker sind bereits bekannt, andere wurden erst kürzlich gefunden.
Der Vorteil von Biomarkern
Die Diagnose einer Schilddrüsenunterfunktion (SDU) ist bei Hunden mit Hilfe von TSH, den Hormonwerten und Antikörper-Werten nicht immer zweifelsfrei möglich. Weiterführende Untersuchungen, wie TSH-Stimulationstest oder Szintigrafie, stehen nicht überall zur Verfügung.
Schilddrüsenhormone aktivieren den Stoffwechsel und sind daher in zahlreiche Stoffwechselprozesse eingebunden. Bei einem Mangel von Schilddrüsenhormonen sind die Stoffwechselvorgänge verändert.
Biomarker sind in diesem Zusammenhang Stoffwechselprodukte (Metaboliten), bei deren Produktion die Schilddrüsenhormone eine wichtige Rolle spielen. Sind bestimmte Metaboliten im Vergleich zu schilddrüsen-gesunden Hunden verändert, zeigt das einen abweichenden Stoffwechsel an und kann Hinweise auf eine vorliegende SDU geben.
Niedrige Hormonwerte, die keine Veränderung des Stoffwechsels zur Folge haben, sind dann als individuell normale Werte einzustufen. Oder deutlicher: Findet keine Beeinflussung des Stoffwechsels statt, liegt keine SDU vor.
Verschiedene Studien haben daher versucht, Metaboliten (Zwischenprodukte) oder Endprodukte von Stoffwechselvorgängen als Biomarker für eine Schilddrüsenunterfunktion zu ermitteln.
Die Beurteilung durch Biomarker hat allerdings auch ihre Probleme, z. B.
- veränderte / reduzierte Stoffwechselwege können auch andere Ursachen haben,
- die Veränderungen müssen in einer Größenordnung liegen, die messbar ist,
- es müssen einheitliche Messverfahren vorhanden sein,
- die Unterschiede zwischen kranken und gesunden Hunden müssen eindeutig sein,
- vermutlich werden aber gerate zu Beginn einer SDU individuell verschiedene Stoffwechselabläufe verändert (ähnlich, wie Haushalte zur Energieeinsparung zunächst unterschiedliche Strategien wählen).
Die Suche nach Biomarkern für eine SDU -Diagnose steht noch am Anfang. Die Studien umfassen jeweils nur eine sehr geringe Anzahl von Hunden, so dass noch weitere Studien erforderlich sind. Insbesondere ist bei den Biomarkern noch nicht untersucht, ob eine Abgrenzung zwischen primärer SDU und NTI möglich ist. Damit haben diese Diagnosewege derzeit die gleichen Probleme, wie die klassischen Methoden. Dennoch könnten Biomarker in Zukunft eine bessere Differenzierung zwischen kranken und gesunden Hunden ermöglicht.
Cholesterin
Bei einer SDU sind häufig erhöhte Cholesterinwerte zu finden.
Schilddrüsenhormone beeinflussen den Fettstoffwechsel, indem sie die Bildung, aber auch die Weiterverarbeitung von Cholesterin mitregeln. Bei einer SDU ist vor allem die Weiterverarbeitung von Cholesterin gestört (siehe unten).
Aufgrund dieses Zusammenhangs wird Cholesterin daher schon lange als Begleitwert zur Diagnose einer SDU herangezogen, entweder als Cholesteringehalt im Blut oder als k-Wert. Der k-Wert vergleicht die Höhe des T4-Wertes mit der Höhe von Cholesterin.
Schwachpunkte beider Werte ist jedoch, dass diese Werte nicht bei allen Hunden mit SDU im „kritischen“ Bereich sind. Eine Abgrenzung zu NTI ist nicht immer eindeutig möglich. Beim k-Wert ergeben sich durch Einbeziehung von T4 analoge Probleme, wie bei der Beurteilung von T4-Werten (T4 ist von vielen Faktoren abhängig, u. a. von der Rasse). Der k-Wert wird daher kaum noch zur Diagnose herangezogen.
Erhöhte Cholesterinwerte können aber in Zusammenhang mit anderen Werten einen weiteren „Puzzle-Stein“ zur Diagnose liefern.
(Details siehe: Zimmermann B: Dr. Jekyll & Mr. Hund. Ausgeglichene Schilddrüse – ausgeglichener Hund, 1. Auflage. Thieme Verlag: Stuttgart – New York; 2018)
Fruktosamin (Fructosamin)
Ebenfalls seit längerem bekannt ist, dass bei Hunden mit SDU häufig ein erhöhter Fruktosaminwert auftritt.
Chemisch ist Fruktosamin ein Kohlenhydrat (Fruktose), welches mit einer Aminogruppe (NH3) aus dem Proteinstoffwechsel verknüpft ist. Der Fruktosamingehalt im Blut ist somit sowohl mit dem Kohlenhydratstoffwechsel als auch mit dem Proteinstoffwechsel verknüpft. Beide Stoffwechselwege sind von Schilddrüsenhormonen beeinflusst.
Reusch et al. untersuchten bei 11 unbehandelten Hunden mit SDU den Fruktosaminwerten. Alle Hunde hatten mindestens ein klinisches Symptom hinsichtlich SDU. 9 (rd. 80 %) der Hunde hatten einen signifikant erhöhten Fruktosaminwert. In einer späteren Untersuchung von Boretti war der Fruktosaminwert bei rd. 70 % der erkrankten Hunde erhöht. Die Häufigkeit erhöhter Fruktosaminwerte war damit bei dieser Untersuchung nahezu ebenso hoch, wie die von erhöhtem Cholesterin oder erniedrigtem Hämatokrit bei erkrankten Hunden.
Alle Hunde hatten normale Glukosewerte und normale Serumproteinwerte. In der Studie von Reusch wird die Hypothese aufgestellt, dass durch einen reduzierten Proteinumsatz mehr Zeit bleibt, um eine Aminogruppen an Fruktose zubinden.
Möglicherweise spielt es bei der Entwicklung höherer Fruktosaminwerte auch eine Rolle, wie lange die Schilddrüsenunterfunktion bereits besteht: Je länger die SDU vorhanden ist, desto wahrscheinlicher sind vermutlich höhere Fruktosamin-Werte.
Unter Substitution normalisiert sich der Fruktosamin-Wert wieder.
Fruktosamin wird in der Diabetes-Diagnose als Indikator für die Glukosekonzentration (Kohlenhydrat) in den vorhergehenden 1-2 Wochen verwendet. Die Höhe des Fruktosaminwertes ist hierbei abhängig vom Blutzuckerspiegel. Erhöhte Fruktosaminwerte, die nicht auf einen Diabetes zurückzuführen sind, können somit auf eine SDU hindeuten und eine Diagnose unterstützen.
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Weitere Metaboliten im Blut
Muñoz-Prieto et al. (2021) untersuchten in einer umfassenden (untargeted) Analyse 2160 Metaboliten und davon ausgehend Stoffwechselwege. Die Studie umfasste 20 Hunde mit SDU (klinische Symptome mit entsprechenden T4- und TSH-Werte), sowie eine gesunde Kontrollgruppe (ebenfalls 20 Hunde).
Bei der Hauptkomponentenanalyse (sehr grobe statistische Analyse) ergab sich ein klarer Unterschiede zwischen den kranken und gesunden Hunden.
Bei der Analyse der Stoffwechselwege wurde festgestellt, dass u. a. der Pentose-Phosphat-Stoffwechsel und der Pyrimidin-Stoffwechsel bei SDU-Hunden signifikant negativ beeinflusst werden. Der Pentose-Phosphat-Stoffwechsel wird durch die Schilddrüsenhormone mitreguliert.
Stark vereinfacht:
Beide Stoffwechselwege finden innerhalb der Körperzellen statt.
Der Pentose-Phosphat-Stoffwechsel stellt die Bausteine (Pentosen) für die DNA und RNA-Synthese zur Verfügung, sowie Energie-„Pakete“ (NADPH + H+) für die Fettsäure-, Steroid- und Neurotransmittersynthese. Aus dem Steroid Cholesterin werden die Steroidhormone (Calziferol (Vitamin D, s. u.) und Corticoide) produziert. Cholesterin ist bei Hunden mit SDU häufig erhöht (s. o.).
Der Pyrimidinstoffwechsel produziert aus den Pentosen die in DNA und RNA verwendeten Pyrimidine.
Bei 15 Metaboliten ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen SDU-Hunden und gesunden Hunden. Die Stoffwechselprodukte stehen u. a. in Verbindung mit Vorgängen, die die Produktion der Schilddrüsenhormone, die Lipolyse (Fettabbau) und die Aufnahme von Aminosäuren regulieren.
Bereits bekannt war, dass die folgenden Metaboliten bei SDU-Hunden höher sind, allerdings liegen Überschneidungen mit dem Bereich gesunder Hunde vor:
D-Gluconsäure ist eine Fruchtsäure, die aus Glukose gebildet wird. Gluconsäure ist teilweise in den Pentose-Phosphat-Stoffwechsel eingebunden, steht in Zusammenhang mit der Lipogenese (Fettbildung) sowie mit der Mobilisierung und dem Stoffwechsel von Fett. Bei Menschen wurde festgestellt, dass D-Gluconsäure bei Akromegalie in Verbindung mit Insulinresistenz (mögliche Folgen: Diabetes Mellitus Typ 2) erhöht ist. Akromegalie ist eine Vergrößerung der Extremitäten und Körperanhänge aufgrund eines Überschusses an Wachstumshormonen.
Die Autoren der Studie vermuten daher, dass erhöhte Gluconsäure-Spiegel mit Fettstoffwechselstörungen, Insulin-Resistenz und anderen typischen Problemen, die mit einer SDU einhergehen können, zusammenhängen.
Möglicherweise besteht auch ein Zusammenhang mit erhöhten Wachstumshormon-Spiegeln.
Im Idealfall könnte D-Gluconsäure bei SDU-Hunden bereits im Frühstadium als Biomarker für Fettstoffwechselstörungen und mögliche andere Komplikationen genutzt werden.
L-Isoleucin ist eine Aminosäure. Bei einer SDU ist die zelluläre Aufnahme von Aminosäuren reduziert. Das könnte zu einem Anstieg von Aminosäuren im Blut führen. Isoleucin steht in Verbindung mit dem Glukosestatus und einer Insulinresistenz, welche ein erhöhtes Risiko für Diabetes Mellitus darstellen. Bei Ratten wurde ein Zusammenhang zwischen Isoleucin und der Abnahme der Glukosetoleranz festgestellt.
Daher könnte Isoleucin ebenfalls als Biomarker für Komplikationen, die bei einer SDU auftreten, dienen.
Allerdings ist die Aminosäure-Aufnahme und damit der Blutspiegel von Aminosäuren von zahlreichen Faktoren abhängig, und somit ein sehr unspezifischer Indikator.
Daneben wurden weitere Metaboliten analysiert, die bei SDU-Hunden signifikant höhere oder niedrigere Konzentrationen aufwiesen. Die meisten dieser Substanzen sind bestenfalls Spezialisten bekannt. Oft ist auch unklar, in welchem Zusammenhang sie mit einer SDU stehen könnten.
Erhöht waren z. B. D-Arabitol, Uridin (einem Baustein in RNA) und Bicin. Reduziert war z. B. Isoplumbagin. Bemerkenswert ist, dass Isoplumbagin als einziger Metabolit bei allen Hunden mit SDU im Vergleich zu den gesunden Hunden erniedrigt war.
Lediglich bei den folgenden vermindert auftretenden Metaboliten ist ein direkter Zusammenhang mit einer SDU bekannt:
Oktansäure: Schilddrüsenhormone stimulieren den Abbau von weißem Fettgewebe (Lipolyse), der für den Großteil der freien Fettsäuren im Blut verantwortlich ist. Bei einer SDU kann die Lipolyse und dadurch auch Oktansäure vermindert sein.
Calcitriol gehört zu den Calciferolen und ist die aktive Form von Vitamin D. Auch bei Menschen mit SDU ist Calcitriol reduziert, auch wenn man die genauen Prozesse nicht genau kennt. Eine Verminderung von Calcitriol könnte für eine Autoimmunerkrankung anfälliger machen und so z. B. bei der Entwicklung einer SDU mitwirken.
Die Studie untersucht nicht, ob sich die Abweichungen im Zuge der Substitution wieder normalisieren.
Metaboliten im Speichel
In einer Pilot-Studie (ebenfalls von Muñoz-Prieto, 2022, Preprint, ohne Peer Review) wurden Speichelproben von Hunde mit und ohne SDU untersucht (jeweils 10 Hunde). Alle Hunde waren frei von Zahnfleischentzündungen.
Bei 23 verschiedenen Substanzen ergaben sich im Speichel von Hunden mit und ohne SDU signifikante Unterschiede. Entgegen den Erwartungen handelte es sich jedoch um andere Metaboliten als die im Blut festgestellten (siehe oben).
Bei Hunden mit SDU waren u. a. Aminosäuren, Triglyzeride und Cholesterinester in deutlich geringen Konzentrationen im Speichel zu finden.
Bei der Analyse der vermindert auftretenden Aminosäuren fielen besonders 7 Aminosäuren auf: Histamin, Tyrosin, Lysin, Phenylalanin, Glutamin, Ornithin und Citrullin.
Histamin: Die Histaminfreisetzung von Mastzellen ist eng mit dem T3-Stoffwechsel verbunden. Möglicherweise ist der Histaminmangel im Speichel daher auf einen gestörten T3-Stoffwechsel (auf Basis eines T4-Mangels) zurückzuführen.
Tyrosin und Phenylalanin sind essenzielle Aminosäuren im Katecholaminstoffwechsel. Zu den Katecholaminhormonen, die in diesem Stoffwechselzyklus produziert werden, zählen Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin („Stresshormone“).
Tyrosin ist aber auch die Basis für Melanin und die Schilddrüsenhormone selbst. Tyrosin ist bekanntermaßen bei SDU im Blut (Serum, Plasma) reduziert. Möglicherweise wird überproportional viel Tyrosin beim erfolglosen Versuch, Schilddrüsenhormone zu produzieren, verbraucht.
Auch bei einem Triacylglycerol (Neutralfette, Triglyceride) und zwei Cholesterinestern ergaben sich im Speichel im Vergleich mit gesunden Hunden niedrigere Werte. Diese Metaboliten sind im Fettstoffwechsel relevant, der von den Schilddrüsenhormonen mitreguliert wird. Bei den Blutwerten zeigte sich ein Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel hingegen bei den Oktansäuren.
Orinithin und Citrullin treten z. B. im Harnstoffzyklus auf.
Insgesamt 12 Phosphatidylcholine (PC, Lecithin) waren im Speichel reduziert. Bei übergewichtigen Mäusen sind Phosphatidylcholine erhöht. Die reduzierten Phosphatidylcholine im Speichel könnten auf einen veränderten Stoffwechsel bei erkrankten Hunden hindeuten.
Eine Schilddrüsen-Untersuchung via Speichel böte den Vorteil, dass kein Blut entnommen werden müsste. Die Probenahme wäre schmerzfrei, schnell und einfach. Ohne weitere Studien bietet die Untersuchung jedoch keinen praktischen Nutzen bei der SDU-Diagnose.
Quellen
Reusch C. E. et al.: Serum fructosamin concentrations in dogs with hypothyroidism. Veterinary Research Communications, 26 (2002) 531 – 536
Boretti FS et al: Klinische, hämatologische, biochemische und endokrinologische Aspekte bei 32 Hunden mit Hypothyreose. Schweiz.Arch.Tierheilk., Band 145, Heft 4,April 2003, 149–159 ©Verlag Hans Huber, Bern 2003
Muñoz-Prieto A et al.: Untargeted metabolomic profiling of serum in dogs with hypothyroidism. Research in Veterinary Science 136 (2021) 6–10
Muñoz-Prieto A et al.: Changes in the salivary metabolome in canine hypothyroidism: a pilot study. RVSC-D-22-00140, Mai 2022
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