Messwerte: Wer misst, misst Mist – oder?

Messwerte beinhalten Messunsicherheiten, die bei der Werteinterpretation berücksichtigt werden müssen. Werden tolerierte Messabweichungen außer Acht gelassen, besteht die Gefahr, falsche Diagnose- oder Behandlungsentscheidungen zu treffen.

Zum besseren Verständnis stark vereinfacht

Überblick

Messungen sind immer mit Messfehlern behaftet. Diese Messfehler können aus der Probenvorbereitung (inkl. Probenaufbereitung) als auch im Messverfahren und in der Messung an sich begründet sein. Zusätzlich sind Fehler durch die beteiligten Menschen möglich.

Fehler bei der Messung können z. B. aus störenden Bestandteilen in der Probe resultieren, durch Änderungen der Empfindlichkeit des Messsystems, geänderte Zusatzstoffe, Veränderung des Messsystems (z. B. nach Neustart, Wartung, Reparatur) und ähnlichem.

Balkenwaage, die falsch misst
Messwertfehler können viele Ursachen haben, z. B. durch Fehler des Messgeräts (Quelle pixabay)

Die Probenvorbereitung wird im medizinischen Bereich als Präanalytik bezeichnet. Je nach Analyseverfahren werden z. B. unterschiedliche Anforderungen an die Aufbereitung von Blutproben gestellt.

Bei manchen Schnelltests muss zur richtigen Analyse bereits im Vorfeld der erwartete Messwertbereich ausgewählt werden. In diesem Fall ist die gründliche Anamnese ein wichtiger Bestandteil der Präanalytik.

Für viele Parameter können unterschiedliche Messverfahren angewendet werden. Grundsätzlich sollten nur Messverfahren verwendet werden, die für die jeweilige Tierart validiert sind. Ist dies nicht der Fall, können die Messergebnisse erhebliche Fehler aufweisen.

Die einzelnen Messverfahren unterscheiden sich in Sensitivität und Selektivität (also dem Vermögen, krank und gesund richtig unterscheiden zu können – (Details siehe (*)). Die Auswahl des richtigen Messverfahrens gehört somit im weitesten Sinne ebenso zur Präanalytik.

Die Ergebnisse der verschiedenen Messverfahren sind häufig nicht direkt vergleichbar, so dass jedes Messverfahren andere Referenzbereiche aufweist. Unterschiedliche Referenzbereiche können auch bei dem gleichen Messverfahren bei unterschiedlichen Laboren vorhanden sein. Messwerte verschiedener Labore können daher nicht einfach verglichen werden.

Messergebnisse sollten aufgrund der möglichen Fehler vom Arzt immer auf Plausibilität geprüft werden, z. B. im Abgleich mit der durchgeführten Anamnese.

Messunsicherheiten, Messfehler

Messfehler können ermittelt werden, indem

  • eine Probe mehrfach analysiert wird,
  • Kontrollproben mit definierten Konzentrationen verwendet werden.

Die Abweichungen zwischen den Messwerten werden erfasst und statistisch ausgewertet. Der Gesamtfehler setzt sich dabei zusammen aus zufälligen und systematischen Fehlern (Impräzision und Unrichtigkeit).

Man unterscheidet Intra-Assay- und Inter-Assay-Analysen:

  • Intra-Assay-Analysen: die Probe wird in einem Labor innerhalb kurzer Zeit mehrfach analysiert.
  • Inter-Assay-Analysen: die Probe wird in verschiedenen Laboren untersucht. Je nach Untersuchungshintergrund fasst man teilweise auch die Analyse im gleichen Labor, jedoch nach längeren Zeitspannen oder durch andere Bediener (oder andere Analysegerät) hierunter.

Anforderung an Messgenauigkeit

Im Humanbereich gibt eine Richtlinie der Bundesärztekammer [3] genaue Anforderungen an die zulässigen Abweichungen für die wichtigsten Laborwerte vor. Für nicht aufgeführte Werte werden Angaben zur Berechnung der zulässigen Abweichungen vorgegeben.

Die Richtlinie der Bundesärztekammer legt für die wichtigsten Schilddrüsenhormone die nachfolgend aufgeführten maximalen Abweichungen fest. Die Werte für T3 und T4 sind in der aktuellen Richtlinie nicht mehr enthalten und stammt aus den Vorgaben von 2014.

MessgrößeEinheitGeltungsbereich (Messbereich)Zulässige relative Abweichung des Einzelwertes / relativen quadratischen MittelwertesZulässige Abweichung im Ringversuch
TSHmU/l0,1 – 4013,5 %24,0 %
fT4mol/l26 – 10913,0 %20,0 %
T4 (2014)nmol/l6,4 – 28312,5 %24,0 %
fT3pmol/l1,5 -3913,0 %20,0 %
T3 (2014)nmol/l0,3 – 1,816,0 %24,0 %
Zulässige Abweichungen nach Richtlinie der Bundesärztekammer [3]

Bei tiermedizinischen Laboratorien gibt es solche festen Vorgaben nicht. Dennoch wird von einigen Laboren angegeben, dass sie die Richtlinie bei der Beurteilung von Messfehlern verwenden. Andere Labore verweisen darauf, dass sie auf Anfrage die Messunsicherheiten mitteilen oder gehen nicht auf Messunsicherheiten ein.

Aus den USA wird in den Richtlinien für industrielle Bioanalytik ein maximaler Variationskoeffizient (VK) von 15 % angegeben.

In der Praxis bedeuten beide Richtlinien, dass relativ hohe Spannbreiten möglich sind.

Darstellung möglicher Messwertkurven mit verschiedenen VKs
Je nach Größe des Variationskoeffizienten ist die mögliche Werteabweichung bei gleichem Mittelwert unterschiedlich groß.

Der VK berechnet sich aus dem Ergebnis des Mittelwertes wiederholter Proben und deren Standardabweichung. Die Standardabweichung ist ein Maß für die Streuung der Messwerte um den Mittelwert. Je größer die Standardabweichung, desto größer ist die Streuung (Spannweite) der Werte. Der VK ist eine von der Potenz der Einzelwerte unabhängige relative Größe, während bei Mittelwert und Standardabweichung immer die Potenzen erkennbar bleiben, also absolute Größen darstellen.

Die Regel „maximal x-fache der Standardabweichung“ (x zwischen 2 und 3) ist teilweise als Laborstandard definiert. Bei einer Normalverteilung befinden sich dann rd. 95 % (bzw. 99,7 %) der Werte innerhalb des Intervalls. Ergänzt wird die Regel durch Warn- und Alarmstufen. Liegen Werte innerhalb der Warn- oder Alarmintervalle, löst dies festgelegte Maßnahmen zur Qualitätssicherung aus.

In der oben dargestellten Grafik könnte der letzte Messwert von 40 z. B. eine Warnung auslösen, da er außerhalb des Bereichs der 2-fachen Standardabweichung liegt. Ein Wert über 45 würde einen Alarm auslösen.

Qualitätssicherung

Eine Qualitätssicherung kann durch internen oder externen Vergleich erfolgen (also intra- oder interspezifisch).

Bei der internen Qualitätssicherung werden entweder einzelne Proben wiederholt gemessen oder Kontrollproben mit definierter Konzentration untersucht.

Bei der externen Qualitätssicherung werden im Rahmen von Ringversuchen identische Proben oder Testsubstanzen (mit definierter Konzentration) an verschiedene Labore versendet.

Home // Seitenanfang // Alle Beiträge Schilddrüsenunterfunktion

Labor- und Methodenvergleich

ESVE

Die ESVE (Eurpean Society of Veterinary Endocrinology) versendet an ihre Mitgliedslabore jährlich Proben, die von diesen ausgewertet werden. Die Ergebnisse werden (verzögert) als Überblick veröffentlicht. Eine genaue Bezeichnung der seitens der Labore verwendeten Analysemethoden erfolgt nicht. Die letzte Veröffentlichung ist aus 2018 [1]. Zu diesem Zeitpunkt flossen die Ergebnisse von 72 Laboren in die Auswertungen ein.

Eine kurze Zusammenfassung der Beurteilungen der Ergebnisse der Schilddrüsen-Werte:

T4: Insgesamt wurden die Ergebnisse als angemessen eingestuft. Es trat jedoch eine breite Spannbreite auf, mit mehreren ungewöhnlich hohen Ergebnissen.

Messwertspanne: 12,8 – 45,2 nmol/l, VK über alle Methoden: 18,4 %

Ergänzung:

Lediglich 2 der 10 näher analysierten Messmethoden wiesen einen VK > 15 % auf. Eine Messmethode, die auf Humanblut validiert war, erreicht einen VK von 12,2 (Anwendung in 10 Fällen).

Es wurden 12 Methoden verglichen, mit insgesamt 78 Einzelproben. Die Methoden 5 – 7 basieren auf für Hunde zugelassenen Methoden (Immulite) und werden von mehr als der Hälfte der teilnehmenden Labore verwendet (41 Anwendungen). Betrachtet man nur diese Analysemethoden, verteilen sich die Messergebnisse im Bereich von 14,6 – 29,2 pmol/l. Der VK dieser Methoden liegt zwischen 6,1 und 6,9.

Balkengrafik: Darstellung der Messergebisse der 3 Methoden
Detail der 3 caninen Messmethoden für T4: Die Ergebnisse der 3 Methoden liegen für das gleiche Serum in unterschiedlichen Wertebereichen. (Datenquelle ESVE [1])

fT4: Die häufig verwendete Immulite-Analyse liefert weniger gute Ergebnisse, als Analysemethoden auf Basis von Dialyse oder LC-MSMS. Die versendete Probe enthielt keine Antikörper (TAK, T4-AK), möglicherweise ergeben sich beim Vorhandensein von Antikörpern schlechtere Ergebnisse (größere Abweichungen zwischen den Methoden und Laboren).

Messwertspanne: 5,5 – 13,6 pmol/l, VK über alle Methoden: 24,4 %

Ergänzung:

2 Labore führten die Analyse mittels Equilibrium-Dialyse durch, die als die genauste Methode gilt. Der VK lag hier bei 0,3 %.

Schlechte VKs wurde bei Schnelltests (veterinary methodes) erreicht (VK: 30,4 bzw. 18,1 %).

TSH: (sinngemäße Übersetzung):

„Wie üblich ist die Ungenauigkeit der TSH-Messungen, angesichts der Abhängigkeit der Laborindustrie von Analyseautomaten eines einzigen Anbieters, beeindruckend.“

Messwertspanne: (0 bis ) 0,17 bis 0,48 ng/ml (der Messwert „0“ wurde nicht in die Auswertung einbezogen), VK über alle Methoden 8,0 %.

Ergänzung:

In die Berechnung des VK flossen lediglich 3 Methoden ein, die das gleiche Assay verwendeten, aber in unterschiedlichen Methoden eingesetzt wurden. Eine nicht einbezogene Methode lag im Bereich des von den meisten Analysen widergespiegelten Ergebnisses. Eine weitere Methode wird auch in der Ergebnis-Grafik nicht dargestellt, ggf. handelt es sich hierbei um die Methode mit dem Ergebnis „0“.

Die häufig verwendete „Diagnosestütze“ „TSH > 0,1 deutet auf eine beginnende SDU hin“, ist bei diesem Schwankungsbereich kritisch zu sehen.

Untersuchung Böhm

Böhm et al. [2] verglichen die Ergebnisse von Proben, die an 3 Labore verschickt wurden. Dabei wurde sowohl ein intraspezifischer Vergleich vorgenommen (Teile einer Probe wurde jeweils unter verschiedenen Kennzeichnungen an ein Labor geschickt) als auch ein interspezifischer Vergleich (Teile einer Probe wurde an verschiedenen Tagen mit verschiedenen Kennzeichnungen an ein Labor versendet).

Die Ergebnisse zeigten, dass zwar der intraspezifische VK unter 15 % war, aber bei 2 der 3 Labore der VK im interspezifischen Vergleich überschritten wurde.

Teilte man die Messergebnisse in verschiedene Einstufungs-Cluster ein (unterer, mittlerer, oberer Referenzbereich), so ergaben sich nur bei knapp der Hälfte der Proben eine übereinstimmende Einstufung.

Böhm et al. vermerken, dass der zurückgemeldete T4-Wert bei einigen Assays bei wiederholten Messungen am selben Tag oder an späteren Tagen sowohl innerhalb als auch unterhalb des Referenzbereiches lag.

(Details siehe (*)).

Praxis

Bei der Interpretation von Messwerten müssen auch die Messunsicherheiten berücksichtigt werden.

Die Messunsicherheiten können bei zulässigen VK so hoch sein, dass Fehlinterpretationen hinsichtlich einer erforderlichen Substitution oder Dosisanpassung möglich sind. Es besteht die Gefahr, dass Werteschwankungen, die ggf. nur aus Messunsicherheiten resultieren, „überinterpretiert“ werden.

Beispiel: Bei dem (gemäß US-Richtlinien) zulässigen VK von 15 % beträgt die durchschnittliche Abweichung vom Messwert ca. 2, womit sich eine Spanne von 28 bis 32 ergibt. Da jedoch bei einer Normalverteilung viele Abweichungen kleiner 2 sind, ist die zulässige tatsächliche Spanne der Werte größer (siehe auch Grafik „Visualisierung VK…“).

Nach den Vorgaben der Bundesärztekammer (s. o.) darf die Abweichung für z. B. fT4 13 % betragen. Das ergibt für einen tatsächlichen Messwert von 30 eine Spanne von ca. 28 – 32. Bei z. B. systematisch zu niedrig gemessenen Werten könnte die erlaubte Spanne jedoch auch 26 – 30 betragen.

Balkengrafik mit Trendlinie und "Failure" in entgegengesetzter Richtung
Bei der Messwertinterpretation keine Fehlentscheidungen zu treffen, müssen unter anderem Messungenauigkeiten berücksichtigt werden. (Quelle pixabay)

Die ESVE schreibt daher in ihrem Bericht, dass dieser auch dazu dient, Tierärzte zu sensibilisieren, vorsichtig bei Behandlungsentscheidungen zu sein, die nur auf geringfügigen Unterschieden der Messwerte basieren. Dies gilt insbesondere für Werte aus Fremdlaboren, auf deren Qualitätsmanagementsysteme der Arzt keinen Einfluss hat.

Bei Hormonwerten ist zusätzlich zu berücksichtigen, dass neben Messfehlern auch individuelle Hormonschwankungen auftreten können, z. B. aufgrund Tages- und Jahreszeit, Auslastung / Beanspruchung, Ernährung (auch kurzfristig), Erkrankungen, die auf die hormonproduzierende Drüse einwirken (bei der Schilddrüse sogenannte NTI). Bei substituierten Hunden kommt hinzu, dass der Hormonspiegel nach der Tablettengabe stark ansteigt und dann langsam abfällt. Die Verschiebung der Probennahme um 1 Stunde kann somit deutliche Unterschiede im Ergebnis bewirken. Zudem kann die Absorptionsrate tagesindividuell unterschiedlich sein und sich daher trotz „pünktlicher“ Blutentnahme verschiedene Messwerte ergeben.

Messwertbeurteilung

In der Praxis bedeutet das, dass lediglich auf Basis geringfügiger Hormonwertschwankungen oder einzelner Hormonwerte, die jeweils nicht durch entsprechende Symptome gestützt werden, keine Entscheidungen bzgl. Substitution oder Dosierung erfolgen sollten.

In Bezug auf die Symptome ist jedoch zu berücksichtigen, dass viele Symptome einer beginnenden SDU keine spezifischen Symptome sind. Symptome, die häufig als spezifische Symptome auch für eine beginnende SDU angesehen werden (z. B. Aggression), sind hinsichtlich ihres Signalwertes bzgl. einer SDU umstritten.

Hinsichtlich des Aussagewertes von SD-AK wird auf „Autoantikörper bei Hunden mit Schilddrüsenunterfunktion“ verwiesen (*). Unabhängig von dem umstrittenen „Graubereich“ gelten bzgl. der Messwertunsicherheiten die analogen Aussagen, wie für andere Blutwerte.

Fazit

Trotz aller Unsicherheiten bei den Schilddrüsenhormon-Werten ist die Hormonbestimmung eine unerlässliche Basis für die Diagnose einer SDU. Allerdings sind bei der Interpretation einige Punkte zu beachten:

  • Die Hormonwerte sind in einen Gesamtkontext zu stellen und
  • einer Plausibilitätsprüfung zu unterziehen.
  • Hierzu ist eine gründliche Anamnese erforderlich,
  • die unter anderem auch die Analyse und Bewertung der Symptome beinhaltet
  • sowie die Analyse und Beurteilungen des gesamten Blutbildes.
  • Einmalige Hormonwerte können nur in seltenen Fällen zu einer eindeutigen Diagnose führen.
  • Nach Möglichkeit sollten mehrere Hormonwerte zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt werden, aus denen ggf. ein Trend erkennbar ist.
  • Hormonschwankungen können aus Messunsicherheiten resultieren und sollten daher nicht überbewertet werden.

Tierhalter, die sich Hilfe in sozialen Netzwerken suchen, sollten sich darüber bewusst sein, dass viele der o. g. Punkte in sozialen Netzwerken nicht darstellbar sind oder ignoriert werden.

(Siehe hierzu auch Gestatten: „Dr. Internet – Diagnose der Schilddrüsenunterfunktion im gemeinsamen Dialog“ und „Der allwissende Dr. Internet“).

Home // Seitenanfang // Alle Beiträge Schilddrüsenunterfunktion


Quellen und Literatur

(*) B. Zimmermann: Dr. Jekyll & Mr. Hund. Ausgeglichene Schilddrüse – ausgeglichener Hund, 1. Auflage. Thieme Verlag: Stuttgart – New York; 2018

  1. ESVE Report 013, 2018
  2. Böhm T et al.: Repeatability and variability of total T4 measurements at three German veterinary laboratories. Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2017
  3. Bundesärztekammer: Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen. 18.10.2019

by naseweisbz.net

Kommentar verfassen

Trage deine Daten unten ein oder klicke ein Icon um dich einzuloggen:

WordPress.com-Logo

Du kommentierst mit Deinem WordPress.com-Konto. Abmelden /  Ändern )

Google Foto

Du kommentierst mit Deinem Google-Konto. Abmelden /  Ändern )

Twitter-Bild

Du kommentierst mit Deinem Twitter-Konto. Abmelden /  Ändern )

Facebook-Foto

Du kommentierst mit Deinem Facebook-Konto. Abmelden /  Ändern )

Verbinde mit %s

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.