Messwerte beinhalten Messunsicherheiten, die bei der Werteinterpretation berücksichtigt werden müssen. Werden tolerierte Messabweichungen außer Acht gelassen, besteht die Gefahr, falsche Diagnose- oder Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Zum besseren Verständnis stark vereinfacht
Überblick
Messungen sind immer mit Messfehlern behaftet. Diese Messfehler können aus der Probenvorbereitung (inkl. Probenaufbereitung) als auch im Messverfahren und in der Messung an sich begründet sein. Zusätzlich sind Fehler durch die beteiligten Menschen möglich.
Fehler bei der Messung können z. B. aus störenden Bestandteilen in der Probe resultieren, durch Änderungen der Empfindlichkeit des Messsystems, geänderte Zusatzstoffe, Veränderung des Messsystems (z. B. nach Neustart, Wartung, Reparatur) und ähnlichem.
Die Probenvorbereitung wird im medizinischen Bereich als Präanalytik bezeichnet. Je nach Analyseverfahren werden z. B. unterschiedliche Anforderungen an die Aufbereitung von Blutproben gestellt.
Bei manchen Schnelltests muss zur richtigen Analyse bereits im Vorfeld der erwartete Messwertbereich ausgewählt werden. In diesem Fall ist die gründliche Anamnese ein wichtiger Bestandteil der Präanalytik.
Für viele Parameter können unterschiedliche Messverfahren angewendet werden. Grundsätzlich sollten nur Messverfahren verwendet werden, die für die jeweilige Tierart validiert sind. Ist dies nicht der Fall, können die Messergebnisse erhebliche Fehler aufweisen.
Die einzelnen Messverfahren unterscheiden sich in Sensitivität und Selektivität (also dem Vermögen, krank und gesund richtig unterscheiden zu können, Details siehe (*)). Die Auswahl des richtigen Messverfahrens gehört somit im weitesten Sinne ebenso zur Präanalytik.
Die Ergebnisse der verschiedenen Messverfahren sind häufig nicht direkt vergleichbar, sodass jedes Messverfahren andere Referenzbereiche aufweist. Unterschiedliche Referenzbereiche können auch bei dem gleichen Messverfahren bei unterschiedlichen Laboren vorhanden sein. Messwerte verschiedener Labore können daher nicht einfach verglichen werden.
Messergebnisse sollten aufgrund der möglichen Fehler vom Arzt immer auf Plausibilität geprüft werden, z. B. im Abgleich mit der durchgeführten Anamnese.
Messunsicherheiten, Messfehler
Messfehler können ermittelt werden, indem
- eine Probe mehrfach analysiert wird,
- Kontrollproben mit definierten Konzentrationen verwendet werden.
Die Abweichungen zwischen den Messwerten werden erfasst und statistisch ausgewertet. Der Gesamtfehler setzt sich dabei zusammen aus zufälligen und systematischen Fehlern (Impräzision und Unrichtigkeit).
Man unterscheidet Intra-Assay- und Inter-Assay-Analysen:
- Intra-Assay-Analysen: Die Probe wird in einem Labor innerhalb kurzer Zeit mehrfach analysiert.
- Inter-Assay-Analysen: Die Probe wird in verschiedenen Laboren untersucht. Je nach Untersuchungshintergrund fasst man teilweise auch die Analyse im gleichen Labor, jedoch nach längeren Zeitspannen oder durch andere Bediener (oder andere Analysegerät) hierunter.
Anforderung an Messgenauigkeit
Im Humanbereich gibt eine Richtlinie der Bundesärztekammer [3] genaue Anforderungen an die zulässigen Abweichungen für die wichtigsten Laborwerte vor. Für nicht aufgeführte Werte werden Angaben zur Berechnung der zulässigen Abweichungen vorgegeben.
Die Richtlinie der Bundesärztekammer legt für die wichtigsten Schilddrüsenhormone die nachfolgend aufgeführten maximalen Abweichungen fest. Die Werte für T3 und T4 sind in der aktuellen Richtlinie nicht mehr enthalten und stammt aus den Vorgaben von 2014.
| Messgröße | Einheit | Geltungsbereich (Messbereich) | Zulässige relative Abweichung des Einzelwertes / relativen quadratischen Mittelwertes | Zulässige Abweichung im Ringversuch |
| TSH | mU/l | 0,1 – 40 | 13,5 % | 24,0 % |
| fT4 | mol/l | 26 – 109 | 13,0 % | 20,0 % |
| T4 (2014) | nmol/l | 6,4 – 283 | 12,5 % | 24,0 % |
| fT3 | pmol/l | 1,5 -39 | 13,0 % | 20,0 % |
| T3 (2014) | nmol/l | 0,3 – 1,8 | 16,0 % | 24,0 % |
Bei tiermedizinischen Laboratorien gibt es solche festen Vorgaben nicht. Von einigen Laboren wird jedoch angegeben, dass sie die Richtlinie der Bundesärztekammer bei der Beurteilung von Messfehlern verwenden. Andere Labore verweisen darauf, dass sie auf Anfrage die Messunsicherheiten mitteilen oder gehen nicht auf Messunsicherheiten ein.
Aus den USA wird in den Richtlinien für industrielle Bioanalytik ein maximaler Variationskoeffizient (VK) von 15 % angegeben.
In der Praxis bedeuten beide Richtlinien, dass relativ hohe Spannbreiten möglich sind.
Der VK berechnet sich aus dem Ergebnis des Mittelwertes wiederholter Proben und deren Standardabweichung. Die Standardabweichung ist ein Maß für die Streuung der Messwerte um den Mittelwert. Je größer die Standardabweichung, desto größer ist die Streuung (Spannweite) der Werte. Der VK ist eine von der Potenz der Einzelwerte unabhängige relative Größe, während bei Mittelwert und Standardabweichung immer die Potenzen erkennbar bleiben, also absolute Größen darstellen.
Die Regel „maximal x-fache der Standardabweichung“ (x zwischen 2 und 3) ist teilweise als Laborstandard definiert. Bei einer Normalverteilung befinden sich dann rd. 95 % (bzw. 99,7 %) der Werte innerhalb des Intervalls. Ergänzt wird die Regel durch Warn- und Alarmstufen. Liegen Werte innerhalb der Warn- oder Alarmintervalle, löst dies festgelegte Maßnahmen zur Qualitätssicherung aus.
In der oben dargestellten Grafik könnte der letzte Messwert von 40 z. B. eine Warnung auslösen, da er außerhalb des Bereichs der 2-fachen Standardabweichung liegt. Ein Wert über 45 würde einen Alarm auslösen.
Qualitätssicherung
Eine Qualitätssicherung kann durch internen oder externen Vergleich erfolgen (also intra- oder interspezifisch).
Bei der internen Qualitätssicherung werden entweder einzelne Proben wiederholt gemessen oder Kontrollproben mit definierter Konzentration untersucht.
Bei der externen Qualitätssicherung werden im Rahmen von Ringversuchen identische Proben oder Testsubstanzen (mit definierter Konzentration) an verschiedene Labore versendet.
Labor- und Methodenvergleich
ESVE
Die ESVE (Eurpean Society of Veterinary Endocrinology) versendet an ihre Mitgliedslabore jährlich Proben, die von diesen ausgewertet werden. Die Ergebnisse werden (verzögert) als Überblick veröffentlicht. Eine genaue Bezeichnung der seitens der Labore verwendeten Analysemethoden erfolgt nicht. Die letzte Veröffentlichung ist aus 2018 [1]. Zu diesem Zeitpunkt flossen die Ergebnisse von 72 Laboren in die Auswertungen ein.
Eine kurze Zusammenfassung der Beurteilungen der Ergebnisse der Schilddrüsen-Werte:
T4: Insgesamt wurden die Ergebnisse als angemessen eingestuft. Es trat jedoch eine breite Spannbreite auf, mit mehreren ungewöhnlich hohen Ergebnissen.
Messwertspanne: 12,8 – 45,2 nmol/l, VK über alle Methoden: 18,4 %
Ergänzung:
Lediglich 2 der 10 näher analysierten Messmethoden wiesen einen VK > 15 % auf. Eine Messmethode, die auf Humanblut validiert war, erreicht einen VK von 12,2 (Anwendung in 10 Fällen).
Es wurden 12 Methoden verglichen, mit insgesamt 78 Einzelproben. Die Methoden 5 – 7 basieren auf für Hunde zugelassenen Methoden (Immulite) und werden von mehr als der Hälfte der teilnehmenden Labore verwendet (41 Anwendungen). Betrachtet man nur diese Analysemethoden, verteilen sich die Messergebnisse im Bereich von 14,6 – 29,2 pmol/l. Der VK dieser Methoden liegt zwischen 6,1 und 6,9.
Bei dieser relativ großen Wertespanne ist eine Diagnose nur anhand eines T4-Wertes nicht möglich.
fT4: Die häufig verwendete Immulite-Analyse liefert weniger gute Ergebnisse, als Analysemethoden auf Basis von Dialyse oder LC-MSMS. Die versendete Probe enthielt keine Antikörper (TAK, T4-AK), möglicherweise ergeben sich beim Vorhandensein von Antikörpern schlechtere Ergebnisse (größere Abweichungen zwischen den Methoden und Laboren).
Messwertspanne: 5,5 – 13,6 pmol/l, VK über alle Methoden: 24,4 %
Ergänzung:
2 Labore führten die Analyse mittels Equilibrium-Dialyse durch, die als die genauste Methode gilt. Der VK lag hier bei 0,3 %.
Schlechte VKs wurde bei Schnelltests (veterinary methodes) erreicht (VK: 30,4 bzw. 18,1 %).
TSH: (sinngemäße Übersetzung):
„Wie üblich ist die Ungenauigkeit der TSH-Messungen, angesichts der Abhängigkeit der Laborindustrie von Analyseautomaten eines einzigen Anbieters, beeindruckend.“
Messwertspanne: (0 bis ) 0,17 bis 0,48 ng/ml (der Messwert „0“ wurde nicht in die Auswertung einbezogen), VK über alle Methoden 8,0 %.
Ergänzung:
In die Berechnung des VK flossen lediglich 3 Methoden ein, die das gleiche Assay verwendeten, dass in unterschiedlichen Methoden eingesetzt wurde. Eine nicht einbezogene Methode lag im Bereich des von den meisten Analysen widergespiegelten Ergebnisses. Eine weitere Methode wird auch in der Ergebnis-Grafik nicht dargestellt, ggf. handelt es sich hierbei um die Methode mit dem Ergebnis „0“.
Die häufig verwendete „Diagnosestütze“ „TSH > 0,1 deutet auf eine beginnende SDU hin“, ist bei diesem Schwankungsbereich kritisch zu sehen.
Untersuchung Böhm
Böhm et al. [2] verglichen die Ergebnisse von Proben, die an 3 Labore verschickt wurden. Dabei wurde sowohl ein intraspezifischer Vergleich vorgenommen (Teile einer Probe wurde jeweils unter verschiedenen Kennzeichnungen an ein Labor geschickt) als auch ein interspezifischer Vergleich (Teile einer Probe wurde an verschiedenen Tagen mit verschiedenen Kennzeichnungen an ein Labor versendet).
Die Ergebnisse zeigten, dass zwar der intraspezifische VK unter 15 % war, aber bei 2 der 3 Labore der VK im interspezifischen Vergleich überschritten wurde.
Teilte man die Messergebnisse in verschiedene Einstufungs-Cluster ein (unterer, mittlerer, oberer Referenzbereich), so ergaben sich nur bei knapp der Hälfte der Proben eine übereinstimmende Einstufung.
Böhm et al. vermerken, dass der zurückgemeldete T4-Wert bei einigen Assays bei wiederholten Messungen am selben Tag oder an späteren Tagen sowohl innerhalb als auch unterhalb des Referenzbereiches lag.
(Details siehe (*)).
Auch diese Ergebnisse zeigen, das eine Diagnose nur anhand eines T4-Wertes nicht möglich ist.
Praxis
Bei der Interpretation von Messwerten müssen auch die Messunsicherheiten berücksichtigt werden.
Die Messunsicherheiten können bei zulässigen VK so hoch sein, dass Fehlinterpretationen hinsichtlich einer erforderlichen Substitution oder Dosisanpassung möglich sind. Es besteht die Gefahr, dass Werteschwankungen, die ggf. nur aus Messunsicherheiten resultieren, „überinterpretiert“ werden.
Beispiel: Bei dem (gemäß US-Richtlinien) zulässigen VK von 15 % beträgt die durchschnittliche Abweichung vom Messwert ca. 2, womit sich eine Spanne von 28 bis 32 ergibt. Da jedoch bei einer Normalverteilung viele Abweichungen kleiner 2 sind, ist die zulässige tatsächliche Spanne der Werte größer (siehe auch Grafik „Variationkoeffizient“).
Nach den Vorgaben der Bundesärztekammer (s. o.) darf die Abweichung für z. B. fT4 13 % betragen. Das ergibt für einen tatsächlichen Messwert von 30 eine Spanne von ca. 28 – 32. Bei z. B. systematisch zu niedrig gemessenen Werten könnte die erlaubte Spanne jedoch auch 26 – 30 betragen.
Die ESVE schreibt daher in ihrem Bericht, dass dieser auch dazu dient, Tierärzte zu sensibilisieren, vorsichtig bei Behandlungsentscheidungen zu sein, die nur auf geringfügigen Unterschieden der Messwerte basieren. Dies gilt insbesondere für Werte aus Fremdlaboren, auf deren Qualitätsmanagementsysteme der Arzt keinen Einfluss hat.
Bei Hormonwerten ist zusätzlich zu berücksichtigen, dass neben Messfehlern auch individuelle Hormonschwankungen auftreten können, z. B. aufgrund von Tages- und Jahreszeit, Auslastung / Beanspruchung, Ernährung (auch kurzfristig), Erkrankungen, die auf die hormonproduzierende Drüse einwirken (bei der Schilddrüse sogenannte NTI). Bei substituierten Hunden kommt hinzu, dass der Hormonspiegel nach der Tablettengabe stark ansteigt und dann langsam abfällt. Die Verschiebung der Probennahme um 1 Stunde kann somit deutliche Unterschiede im Ergebnis bewirken. Zudem kann die Absorptionsrate tagesindividuell unterschiedlich sein und so trotz „pünktlicher“ Blutentnahme zu verschiedenen Messwerten führen.
Messwertbeurteilung
In der Praxis bedeutet das, dass lediglich auf Basis geringfügiger Hormonwertschwankungen oder einzelner Hormonwerte, die jeweils nicht durch entsprechende Symptome gestützt werden, keine Entscheidungen bzgl. Substitution oder Dosierung erfolgen sollten.
In Bezug auf die Symptome ist jedoch zu berücksichtigen, dass viele Symptome einer beginnenden SDU keine spezifischen Symptome sind. Symptome, die häufig als spezifische Symptome auch für eine beginnende SDU angesehen werden (z. B. Aggression), sind hinsichtlich ihres Signalwertes bzgl. einer SDU umstritten (s. „Aggression durch Schilddrüsenunterfunktion“).
Hinsichtlich des Aussagewertes von Antikörper gegen Thyreoglobulin und Hormone wird auf „Autoantikörper bei Hunden mit Schilddrüsenunterfunktion“ verwiesen (*). Unabhängig von dem umstrittenen „Graubereich“ gelten bzgl. der Messwertunsicherheiten die analogen Aussagen, wie für andere Blutwerte.
Fazit
Trotz aller Unsicherheiten bei den Schilddrüsenhormon-Werten ist die Hormonbestimmung eine unerlässliche Basis für die Diagnose einer SDU. Allerdings sind bei der Interpretation einige Punkte zu beachten:
- Die Hormonwerte sind in einen Gesamtkontext zu stellen und
- einer Plausibilitätsprüfung zu unterziehen.
- Hierzu ist eine gründliche Anamnese erforderlich,
- die unter anderem auch die Analyse und Bewertung der Symptome beinhaltet
- sowie die Analyse und Beurteilungen des gesamten Blutbildes.
- Einmalige Hormonwerte können nur in seltenen Fällen zu einer eindeutigen Diagnose führen.
- Nach Möglichkeit sollten mehrere Hormonwerte zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt werden, aus denen ggf. ein Trend erkennbar ist.
- Hormonschwankungen können aus Messunsicherheiten resultieren und sollten daher nicht überbewertet werden.
Tierhalter, die sich Hilfe in sozialen Netzwerken suchen, sollten sich darüber bewusst sein, dass viele der o. g. Punkte in sozialen Netzwerken nicht darstellbar sind oder ignoriert werden.
(Siehe hierzu auch Gestatten: „Dr. Internet – Diagnose der Schilddrüsenunterfunktion im gemeinsamen Dialog“ und „Der allwissende Dr. Internet“).
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Quellen und Literatur
(*) B. Zimmermann: Dr. Jekyll & Mr. Hund. Ausgeglichene Schilddrüse – ausgeglichener Hund, 1. Auflage. Thieme Verlag: Stuttgart – New York; 2018
- ESVE Report 013, 2018
- Böhm T et al.: Repeatability and variability of total T4 measurements at three German veterinary laboratories. Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2017
- Bundesärztekammer: Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen. 18.10.2019
22.07.2022: Formatierungsänderungen
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